卓越期刊发表 | AFP-L3%亚洲多个大规模队列荟萃分析：肝癌诊断价值屡获验证
2024-03-27
引言：肝细胞癌(HCC)作为全球范围内发病率和死亡率极高的恶性肿瘤之一，尤其是在中国人群中负担尤为沉重。鉴于其潜伏性强、进展快的特点，寻求有效的血清学诊断工具至关重要。近年来，甲胎蛋白(AFP)的糖基化异构体AFP-L3以及血清标志物组合模型如GALAD和C-GALAD Ⅱ在HCC的早期筛查与诊断中显示出了重要价值。
▶ AFP-L3在肝癌早筛中的性能
2022年，湘雅医院研究团队在 Aging 杂志发表“Clinical utility of serum fucosylated fraction of alpha-fetoprotein in the diagnostic of hepatocellular carcinoma: a comprehensive analysis with large sample size”的荟萃分析。
通过对五个数据库进行在线搜索，共纳入34项研究(其中中国26项、日本4项、欧美4项)共计3498例肝癌和3934例对照进行荟萃分析，计算出AFP-L3%诊断肝癌的敏感度、特异性和AUC等指标，全面评估AFP-L3%在肝细胞癌诊断中的临床应用价值。作者使用QUADAS-2工具来评估研究的偏倚风险和应用的适用性，以确保研究结果的可靠性和有效性。
根据研究结果，AFP-L3%对肝细胞癌(HCC)的诊断性能表现良好。综合评估显示，AFP-L3%的敏感度为0.70(95% CI：0.63–0.77)，特异性为0.91(95% CI：0.88–0.94)，AUC为0.90(95% CI：0.87–0.92)。阳性似然比(PLR)为7.8(95% CI：5.7–10.7)，阴性似然比(NLR)为0.33(95% CI：0.26–0.41)，诊断比值比(DOR)为24(95% CI：16–37)。
此外亚洲人群的研究显示更高的敏感度和特异性—AFP-L3的敏感度为0.79(95% CI：0.75–0.82)，特异性为0.89(95% CI：0.85–0.92)。
▶ GALAD模型性能
2023年，苏州大学附属第一医院的苏虹教授团队在 Journal of Clinical Medicine 上发表文章“The Performance of GALAD Score for Diagnosing Hepatocellular Carcinoma in Patients with Chronic Liver Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis”，评估GALAD模型在不同人群中区分HCC的整体诊断表现。
GALAD评分的计算方法是将性别、年龄、α-甲胎蛋白(AFP)、甲胎蛋白亚型L3(AFP-L3)和脱-γ-羧基凝血酶原(DCP)3种检测结果相结合进行计算评分。研究团队在Web of Science、PubMed、Scopus、Ovid、Cochrane Library和Embase数据库中搜索符合条件的研究。
截至2022年5月29日，研究团队纳入了15项原始研究(其中中国4项、欧美7项、国际多中心4项)，涉及19021名患者，其中4515例发展为肝癌。GALAD模型在检测任何阶段肝细胞癌(HCC)时具有出色的能力，其总敏感度为0.82，特异性为0.89，AUC为0.92。
对于识别巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC)0/A期HCC，GALAD模型表现出良好的诊断准确性，敏感度为0.73，特异性为0.87。针对不同病因引发的肝癌，GALAD模型在乙肝、丙肝及非病毒性肝病相关的肝癌检测中，其敏感度依次为0.76、0.86和0.87，特异性则为0.96、0.89和0.91。
值得注意的是，GALAD模型最初构建基于英国人群数据，欧美地区的肝癌主要由丙肝和非病毒性肝炎驱动，因此，在乙肝相关肝癌的检测敏感度上略逊于丙肝和非病毒性肝炎，这一特性在西方国家(敏感度0.85，特异性0.88)和东亚地区(敏感度0.76，特异性0.91)的数据对比中得以体现。
总体来看，相比于单一标志物，GALAD模型显著增强了肝癌的诊断效能，并在对全球各地病例尤其是早期HCC的诊断中，展示了优异的敏感度和特异性。
▶ C-GALAD Ⅱ模型的发展与验证
为进一步提升GALAD模型在中国以乙肝感染者为背景的肝癌诊断的效能。解放军总医院第五医学中心李伯安教授团队等选取8个中心的3528例患者建立 C-GALAD Ⅱ模型(其中包括肝癌患者229例，慢性肝病患者2317例，健康对照982名)，并用佑安医院288例样本(包括肝癌患者84例，慢性肝病患者204例)作为外部独立验证的数据集。
该模型结合了性别、年龄、AFP、AFP-L3%、DCP、血小板计数和总胆红素等多个血清指标，旨在更精确地预测个体罹患HCC的风险。
C-GALAD Ⅱ模型不仅保留了原有GALAD模型的优势，还纳入了更多影响因素，提升了对中国人群的适应性和诊断准确性。实证结果显示，无论是内部测试集还是外部独立验证集，C-GALAD Ⅱ模型的ROC曲线下面积(AUC)高达0.954和0.943，敏感度分别为88.04%和89.29%，特异性分别为94.85%和90.2%，这些性能参数均优于其他已报道模型。
结论：综合评估血清生物标志物AFP-L3、GALAD模型及C-GALAD Ⅱ模型在肝癌早期筛查与诊断中的性能，我们可以得出如下结论：
AFP-L3作为肝细胞癌（HCC）诊断中的一项重要血清标志物，其在肝癌早筛早诊中展现出了良好的临床应用价值，特别是在亚洲人群中，其敏感度和特异性优于全球平均值，表明在亚洲肝癌高发地区，AFP-L3检测在早期发现HCC方面具有重要意义。
GALAD模型作为一项基于血清生物标志物组合的诊断工具，在全球范围内的多种病因引起的肝癌诊断中，包括乙肝、丙肝以及非病毒性肝病所致的HCC，显示了相对一致且出色的诊断效能。尽管在以乙肝为主要病因的中国肝癌患者中其性能有所受限，但总体而言，GALAD模型在区分HCC与非HCC患者时，特别是在识别早期和任何阶段的HCC时，均体现了较单一血清标志物更强的诊断优势。
针对中国国情和肝癌流行病学特点，C-GALAD Ⅱ模型在原有GALAD模型基础上进行了优化升级，整合了性别、年龄、AFP、AFP-L3%、DCP、血小板计数和总胆红素等多种血清指标，大幅度提升了对中国人群HCC风险预测的精确度和实用性。
实验数据显示，无论是在内部测试集还是外部独立验证集中，C-GALAD Ⅱ模型的敏感度、特异性及ROC曲线下面积（AUC）等关键性能指标均超越了既往已报道的同类模型，显示出卓越的诊断性能。
综上所述，血清生物标志物AFP-L3以及C-GALAD Ⅱ模型在肝癌早期筛查和诊断中扮演了至关重要的角色，它们不仅拓展了HCC早期预警和诊断的手段，也为未来制定更为精准的肝癌防治策略提供了强有力的支持，促进了肝癌早期筛查水平的持续进步。
参考文献：
[1] Liu A, Li Y, Shen L, et al. Clinical utility of serum fucosylated fraction of alpha-fetoprotein in the diagnostic of hepatocellular carcinoma: a comprehensive analysis with large sample size[J]. Aging (Albany NY), 2022, 14(6): 2645.
[2] Guan M C, Zhang S Y, Ding Q, et al. The performance of GALAD score for diagnosing hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver diseases: A systematic review and meta-analysis[J]. Journal of Clinical Medicine, 2023, 12(3): 949.
[3] 李鸿江,刘绍辉,易永祥,等.基于多中心数据的C-GALAD Ⅱ肝癌血清学预测模型开发与验证[J].中华检验医学杂志, 2022, 45(11):7.DOI:10.3760/cma.j.cn114452-20220315-00150.
